《求生之路2》主要的改变在于新武器的加入。和前作区别是《求生之路2》中加入了近战武器。在游戏中尝试了消防斧和平底锅(游戏中还有电锯)。消防斧既是砍柴利器也是给丧尸整形的好工具，平底锅则可以一下将丧尸敲退好几码。前作中的枪械武器全部保留到了新作中，玩家还可以得到一把消声乌兹冲锋枪，一把新的近战霰弹枪和一支新的突击步枪。引火弹则可以将丧尸点燃成一个火球。
玩家鸟枪换炮，丧尸也有了升级。除了原来的老朋友boomer，tank ，hunter ，smoker ，witch之外，新作中你会认识三位新的特殊感染者。还有游戏中新加入了一种“精英普通怪”，相当于普通丧尸和特殊丧尸之间的临界型，每张地图一种。比如试玩视频中已经出现的前救灾机构成员，他们穿着防护服。这种特定种类的丧尸基本免疫火焰伤害，那么燃烧弹和瓦斯气罐爆炸都很难伤害到他们。
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